Sono passati diversi anni in Devil May Cry 5 e la minaccia del potere demoniaco, da tempo dimenticata, è tornata a ricattare il mondo ancora una volta. L'invasione demoniaca inizia con i semi di un "albero demone" che si sta radicando nella città di Red Grave. Questa incursione infernale attira l'attenzione del giovane cacciatore di demoni, Nero, un alleato di Dante che ora si ritrova senza il suo braccio demoniaco, la fonte di gran parte del suo potere.
